I en pilotstudie utført i Kina for å se på effekt og birvirkninger ved bruk av klorokin på pasienter innlagt på sykehus med COVID-19, fikk 10 pasienter (3 med alvorlig og 7 med moderat sykdom) klorokinfosfat 500mg (x 2) per dag i 10 dager, mens en kontrollgruppe på 12 pasienter (5 med alvorlig sykdom og 7 med moderat sykdom) fikk lopinavir/ritonavir 400/100 mg (x2) per dag i 10 dager (Huang et al., 2020).
Behandling med klorokin viste litt bedre resultater enn lopinavir/ritonavir når det gjaldt å konvertere pasienter til virus-negative, og bedre resultater ved evaluering av lungene med CT. I sum kunne pasientene som fikk behandling med klorokin skrives ut av sykehuset raskere, men de hadde også en større andel av bivirkninger. Det foreslås at klorokin kan ha effekt i behandling av COVID-19-syke pasienter, men det understrekes at studien gjelder et svært begrenset antall pasienter.
Kinesisk konferanse om bruk av klorokin
Et større antall kliniske studier er pågående i Kina, men er ikke publisert. Gitt den akutte situasjonen i Kina og verden, ble det avholdt en konferanse med kinesiske eksperter og myndigheter der man samlet evidensen for klorokin, trolig både publisert og upublisert data, og konkluderte med at medisinen virker bedre enn kontroll-behandling når det gjelder behandling av COVID-19-relatert lungebetennelse, konvertering til negative virus-funn, samt å forkorte sykdomsperioden (Gao, Tian, & Yang, 2020). Imidlertid er det usikkert hvorvidt kontroll-behandling er den samme i alle disse studiene, og det er grunn til å ha en sunn skepsis til ikke-publisert data.
Europeiske studier om hydroksyklorokin
Det har også begynt å komme studier fra Europa. En gruppe fra Marseille inkluderte 26 pasienter som fikk hydroksyklorokin 200mg (x3 per dag) i ti dager, som er et derivat av klorokin som skal gi færre bivirkninger. Ved behov fikk pasientene også azitromycin, og dette var tilfellet for 6 av de 26 pasientene i testgruppen. En kontrollgruppe på 16 pasienter fikk ingen antiviral behandling. Det var ingen randomisering av behandlingen.
Seks dager etter inklusjon og behandlingsstart var 100% av pasientene som fikk hydroksyklorokin + azitromycin negative ved test for virus, mot 57% i gruppen som kun fikk hydroksyklorokin og 13% i kontrollgruppen. Imidlertid måtte 6 pasienter i testgruppen ekskluderes fordi de enten ble overført til intensivavdeling eller døde, mens ingen i kontrollgruppen ble ekskludert.
Dette gjør at resultatene må tolkes svært forsiktig. Forfatterne understreker at studien er liten og begrenset, men anbefaler behandling med hydroksyklorokin og azitromycin til pasienter med COVID-19 (Gautret et al., 2020). Den samme gruppen har også nylig publisert en «case-series» på 80 pasienter der de rapporterte forbedring hos alle pasienter bortsett fra én som døde (Gautret, 2020). Seks av pasientene fra case-control studien var også med i denne, og også her foreslås bruk av hydroksyklorokin og azitromycin.
Som et svar på disse rapportene fra Marseilles publiserte en annen gruppe fra Frankrike og Paris en «case-series» på 11 sykehusinnlagte pasienter med COVID-19, som hadde feber og fikk ekstra oksygen-tilførsel. De fikk samme dosering av hydroksyklorokin og azithromycin som i studien fra Marseilles. Fem til seks dager etter behandlingsstart var 8 av 10 pasienter fortsatt viruspositive, mens én pasient døde. De stiller spørsmål ved funnene som rapporteres fra sine landsmenn (Molina et al. 2020).
Den første ferdigstilte studien på hydroksyklorokin
Den første ferdigstilte randomiserte kontrollerte studien på bruk av hydroksyklorokin ble publisert før peer-review 31 mars 2020 (Chen et al., n.d.). Der ble 62 pasienter randomisert i to like store grupper, der testgruppen fikk 200 mg hydroksyklorokin (x2) i fem dager, i tillegg til øvrig standardbehandling. Kontrollgruppen fikk kun standardbehandling. De rapporterte en høyere andel av forbedring av feber og hoste i testgruppen. 4 av de 62 inkluderte pasientene viste forverring av sykdom i løpet av perioden og tilhørte alle kontrollgruppen. For evaluering av lungebetennelse ved CT, viste en større andel av pasientene i testgruppen (81%) forbedring sammenlignet med kontrollgruppen (55%). Det rapporteres om bivirkninger i testgruppen, men de beskrives ikke som alvorlige.
Retrospektiv undersøkelse fra USA
Nylig ble en retrospektiv undersøkelse fra USA publisert før peer-review 21 april 2020 (Magagnoli et al.). I studien ble 368 menn med gjennomsnittsalder på 70, som var lagt inn på sykehus som følge av COVID-19, behandlet med hydroksyklorokin alene eller i kombinasjon med azithromycin.
Studiens endepunkter var 1) død eller 2) behov for behandling med respirator. 97 pasienter fikk hydroksyklorokin alene, 113 pasienter fikk hydroksyklorokin og azithromycin, mens 158 ikke fikk hydroksyklorokin. Antall dødsfall i de tre gruppene var 28% for pasienter behandlet med hydroksyklorokin, 22% for pasienter behandlet med hydroksyklorokin og azithromycin, og 11% i gruppen som ikke fikk hydroksyklorokin.
Tilsvarende var andelen pasienter som hadde behov for behandling med respirator 13%, 7% og 14% i de tre respektive gruppene. Studien viste en høyere dødelighet i gruppen av pasienter som fikk hydroksyklorokin. Konklusjonen var at man ikke fant evidens for behandling med hydroksyklorokin, verken alene eller i kombinasjon med azithromycin, men at man må vente på større og veldesignede kontrollerte studier for å etablere effekten av hydroksyklorokin.
Mangler vitenskapelig evidens om bruk av hydroksyklorokin
Det er spennende å følge den vitenskapelige utviklingen i testing av klorokin og hydroksyklorokin mot COVID-19. Foreløpig inneholder studiene som er publisert alt for få pasienter til at man har noe vitenskapelig evidens rundt bruk av hydroksyklorokin mot COVID-19.
Disse studiene har vist både god effekt, begrenset effekt, men også at det kan gi høyere dødelighet, men det er for tidlig å trekke konklusjoner. USAs president Donald Trump publiserte 31. mars på twitter at kombinasjonen hydroksyklorokin og azithromycin kan være en «game changer» i medisinsk historie. Dette var basert på studien av Gautret og medarbeidere diskutert ovenfor, som er en svært begrenset studie med store metodologiske mangler.
Det er ikke rart at man ønsker å teste ut etablerte medisiner som kan ha effekt mot COVID-19, da følelsen av hjelpeløshet og desperasjon er stor i dag i mangel på effektiv behandling. De fleste artiklene som publiseres om hydroksyklorokin i dag peker imidlertid på at vi må vente til resultater fra større randomiserte kontrollerte studier foreligger, men dette vil trolig ta noe tid. Samtidig pekes det på at utstrakt bruk av hydroksyklorokin mot COVID-19 vil begrense tilgang til medisinen for pasienter som har tilstander som hydroksyklorokin har vitenskapelig dokumentert effekt mot (Moiseev et al. 2020).
Kilder
Chen, Z., Hu, J., Zhang, Z., Jiang, S., Han, S., medRxiv, D. Y., 2020. (n.d.). Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. Am Soc Microbiol
Gao, J., Tian, Z., & Yang, X. (2020). Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Bioscience Trends, 14(1), 72–73. http://doi.org/10.5582/bst.2020.01047
Gautret, P. E. A. (2020). Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study.
Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Hoang, V. T., Meddeb, L., Mailhe, M., et al. (2020). Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, 105949. http://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
Huang, M., Tang, T., Pang, P., Li, M., Ma, R., Lu, J., et al. (2020). Treating COVID-19 with Chloroquine. Journal of Molecular Cell Biology. http://doi.org/10.1093/jmcb/mjaa014
Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings T et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with COVID-19. Published prior to peer-review.
Moiseev S, Avdeed S, Brovko M et al. Is there a future for hydroxychloroquine/chloroquine in prevention of SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? Ann Rheum Dis doit: 10.1136/annrheumdis-2020-217570
Molina JM, Delaguerre C, Le Goff et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Med et Mal Infect. Doi: 10.106/j.medmal.2020.03.006
Savarino, A., Boelaert, J. R., Cassone, A., Majori, G., & Cauda, R. (2003). Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases? The Lancet Infectious Diseases, 3(11), 722–727. http://doi.org/10.1016/s1473-3099(03)00806-5