– Det er den G-protein-koblede reseptoren HCAR1 som er utgangspunktet for denne nye kunnskapen, sier Øyvind Pernell Haugen som nylig avla doktorgraden på akkurat dette feltet.
Det er gått 20 år siden den G-protein-koblede reseptoren HCAR1 ble oppdaget – et mottagermolekyl på overflaten av cellemembranen som ved aktivering formidler signaler videre inne i cellen.
Sensor for melkesyre
– Først sju år senere ble molekylet som kunne aktivere HCAR1 identifisert, nemlig melkesyre, forklarer Pernell Haugen videre.
Dette kunne tyde på at HCAR1 fungerer som en sensor for melkesyre under visse metabolske tilstander i kroppen.
Professor Linda Hildegaard Bergersen har vært veileder for doktorgradsarbeidet. Hun ledet forskningsgruppen "Brain and Muscle Energy group" som oppdaget at det fantes melkesyrereseptorer i hjernen.
HCAR1 ble først påvist i fettvev og senere i hjernen, men innsikt og kunnskap om hvilke funksjoner denne reseptoren kan ha, har det manglet kunnskap om.
– Det har vært viktig å fokusere forskningen mot det å forstå denne reseptoren bedre, sier hun.
Aktiv skjelettmuskulatur
Pernell Haugen forklarer videre at i dette ph.d.-prosjektet har den cellulære lokaliseringen av HCAR1 og funksjon i hjernen blitt studert i musemodeller.
– Mus som oppnådde høye nivåer av melkesyre i blodet, enten etter høyintensitets intervalltrening eller etter melkesyreinjeksjoner, fikk nye blodkar i hjernen. I genmanipulerte mus som mangler HCAR1 fant vi ingen tilsvarende effekt, sier Pernell Haugen
Disse funnene viser at melkesyre skilt ut fra aktiv skjelettmuskulatur, altså når man beveger seg, har hormon-lignende egenskaper som transporteres med blodet til hjernen hvor reseptoren aktiveres, og dermed stimulerer til nydannelse av blodkar.
Næringsstoffer
Men hvorfor er det så viktig å vite hvordan nye blodkar dannes?
– Blodet er jo det som frakter næringsstoffene rundt i kroppen, forklarer Bergersen. Dersom disse blodbanene ikke lenger fungerer, så vil jo ikke cellene få den næringen de trenger.
– Da vi oppdaget at melkesyre stimulerer til dannelsen av nye blodkar i hjernen, så betyr det at man opprettholder og stimulerer næringstilførselen der hvor den er blitt svekket av aldersrelaterte sykdommer, sier Bergersen.
Kreftforskning
Men hva kan denne innsikten bety for kreftforskning?
– Dette forskningsprosjektet tok også for seg reguleringen av HCAR1 i bukspyttkjertelkreft, en kreftform med dårlig prognose, sier Øyvind Pernell Haugen.
Bukspyttkjertelkreft ble valgt fordi den ligner på kjertelceller i munnhulen, noe som man har omfattende kunnskap om ved Det odontologiske fakultet.
Når melkesyrer binder seg til HCAR1, så stimulerer dannelsen av nye blodårer. Men det å lage nye blodårer er veldig uheldig dersom man har kreft. Fordi det betyr at næringstilførselen blir god, noe som gjør at kreftsvulsten får anledning til å vokse.
– Det ønsker man ikke når det gjelder kreftsvulster, sier Bergersen.
HCAR1 i bukspyttkjertelkreft
– Sammenlignet med frisk bukspyttkjertel er HCAR1 betydelig høyere uttrykt bukspyttkjertelkreft, og spiller en viktig rolle i kreftcellenes evne til å benytte seg av melkesyre som energikilde, forklarer Pernell Haugen.
Men forskerne vet ennå ikke hva som forårsaker det høye uttrykket av HCAR1 i bukspyttkjertelkreft.
Forskerne brukte bioinformatikk for å finne mulige regulatoriske mikroRNA (miRNA) – små RNA-molekyler som kan regulere hvor mye et gen blir uttrykt. Deretter undersøkte de om HCAR1 kunne reguleres av slike molekyler i kreftceller fra bukspyttkjertel.
Forskerne fant flere miRNA molekyler som kunne nedregulere HCAR1 og et av disse, miR-431-5p, kunne i tillegg bremse celledeling og forårsake celledød om man overutrykte det i kreftcellene.
Kreftbehandling
Hvordan kan denne kunnskapen brukes til å lage ny kreftbehandling?
– Ved at når vi kjenner til mekanismene som gjør at man danner nye blodårer, vil kunnskap om hva som hemmer dannelsen av nye blodårer være viktig, sier Bergersen. I en gammel hjerne ønsker vi jo å fremme dannelsen av nye blodkar, men det ønsker vi ikke i en kreftsvulst.
Forskerne vet nå hva som binder til denne mottakeren, altså melkesyre, men de vet ennå ikke hva som hemmer denne mottakeren.
– For når vi klarer å finne den mottakeren som hemmer dannelsen av nye blodårer, vil det kunne være et svært viktig fremskritt i dagens kreftbehandling. For en hemming av dannelsen av nye blodårer betyr jo at kreften får svekket næringstilførsel og dermed svekkes selve kreftsvulsten, sier Bergesen avslutningsvis.