.jpg)
– Vi vet ikke hvorfor noen får oral lichen planus. Men mye av forskningen tyder på at immunsystemet er involvert, kanskje med et innslag av autoimmunitet, sier Schreurs som har skrevet en doktorgrad om endringer i munnslimhinne hos pasienter med OLP.
– Sykdommen opptrer ofte etter 50 års-alderen, og den er litt mer utbredt hos kvinner enn hos menn. Det er en sykdom som kan oppstå på huden og på slimhinnene i munnen og kjønnsorganene, forklarer Schreurs videre.
Kronisk sykdom
OLP er en kronisk sykdom karakterisert ved betennelse og endringer i det orale epitelet, det øvre laget i munnslimhinnen. Ytre kjennetegn er røde eller hvite områder på slimhinnen, ofte med nettverk av hvite striper. OLP har ulike faser i sykdomsaktiviteten. I den rolige fase er pasienten lite plaget, mens i den mest aggressive fase av sykdommen kan det oppstå åpne sår. Det er ikke vanskelig å forestille seg at slike sår er smertefulle og til dels invalidiserende når det skjer på våre slimhinner, enten det er i munnen eller på kjønnsorganene.
– Jeg ønsket å finne cellebiologiske forklaringer for vevsforandringene ved OLP, sier Schreurs. For dersom vi kan forstå hva som akselererer OLP, og hva som bremser sykdommen, vil vi kanskje kunne utvikle en adekvat behandling. For i dag finnes det ingen legemidler som kan kurere sykdommen, kun medikamenter som kan holde sykdomsaktiviteten nede. I mine studier har jeg fokusert på epitelforandringer, spesielt på den reduserte epiteltykkelsen man oftest ser ved OLP. Hvis epitelet er unormalt tynt eller har redusert funksjon på annen måte vil dette svekke beskyttelsen av det underliggende vevet og bane vei for sykdom.
Hva skjer inni i epitelet ved OLP som kan forklare redusert tykkelse?
– For å kunne svare på det, må vi kjenne til hvordan epitelet i munnslimhinnen er organisert, sier Schreurs.
Epitelet i munnslimhinnen består av flere lag med epitelcellene. Tilveksten skjer fra celler som ligger dypest i epitelet, nær membranen som skiller epitelet fra bindevevet nedenfor. Det nederste laget er festet til basalmembranen, basalcellelaget og innbefatter stamceller som gir opphav til en gruppe sterkt delende celler (TAC – transit amplifying cells) som står for fornyelsen av epitelet. Når epitelcellene vokser og blir skjøvet utover, utvikler de seg og endrer karakter (differensierer), før de til slutt dør og løsner fra overflaten.
-
Epitelet unormalt tynt
- – Dette er «livets dans», sier Schreurs. Bli født (cellene deler seg), utvikle seg (celledifferensiering) og så dø (celledød). Når man har en munnslimhinne som er frisk, skjer denne «dansen» uten problemer. Man kan sammenligne det med en landsby med en stabil befolkning av personer i alle aldre, der det er like mange fødsler som dødsfall. Men ved OLP er ikke det tilfelle, der er epitelet oftest unormalt tynt. Derfor undersøkte vi svikt i disse ovennevnte 3 prosesser: celledeling, differensiering og celledød.
Hva var resultatet?
– For å starte med celledeling: der fant vi det omvendte av det vi kunne ha trodd. Celledeling var faktisk øket i OLP. Vi tolket det som en reparasjonsrespons fra epitelet: siden det ble tynnere, «anstrengte» epitelet seg for å kompensere og produsere flere celler, sier Schreurs. Med andre ord, landsbyen greier ikke å opprettholde innbyggertallet selv om det fødes barn som aldri før. Det kan skje når antall dødsfall er enda høyere, eller aldringsprosessen går raskere og forventet levetid blir kortere.
Celledød
– Derfor undersøkte vi om det var unormalt mye og/eller avvikende epitelial celledød i OLP. Det er helt avgjørende at epitelceller dør når de skal, og at de gjør det på riktig måte. Celler som dør inn i vevet blir pent ryddet av veien av andre celler, mens de som sitter ytterst i epitelet bare preller av.
Det at epitelceller dør på riktig tidspunkt, er viktig for å holde oss friske. Da fungerer «livets dans».
– Med den metoden vi brukte, kunne vi ikke se mye unormal epitelial celledød (apoptose) i OLP sammenliknet med friskt epitel. Begrensningen her er at det senere er beskrevet flere andre mekanismer for celledød, fortsetter Schreurs. Jeg har gjort noen preliminære studier og disse kan tyde på at andre typer celledød kan være aktive, så dette må undersøkes videre. Interessant nok fant vi at epitelet i OLP produserte flere stoffer som motvirker celledød! Dette ville cellene ikke ha gjort hvis de ikke ble angrepet av utvendige dødssignaler, og dette understøtter derfor muligheten for øket eller unormal epitelial celledød i OLP.
Differensieringsprosess
– Til slutt så vi på differensieringsprosessen, beretter Schreurs.
Epitelceller gjennomgår programmert utvikling fra stamceller i basalcellelaget, gjennom delende «transit amplifying cells» og til slutt døende celler i de ytre epitellagene. Cellene trenger den tiden det tar for å gå gjennom disse fasene.
– Vi brukte flere innfallsvinkler for å undersøke differensieringsprosessen i OLP, blant annet gjennom uttrykk av forskjellige typer keratiner og arkitektur av cellenes forankring til basalmembranen (hemidesmosomer). Keratiner danner et stillas som holder epitelcellen oppreist, og deler av stillaset er festet til disse ankrene.
– Vi observerte at deler av stillaset var borte i OLP, og forankringen hadde mangler. Sammenfattet kan jeg si at våre funn tyder på at epitelcellene i OLP viser tegn til prematur differensiering. Dette kan føre til at cellene løsner fra epitelet før de egentlig skal, og dermed ikke opprettholder riktig epiteltykkelse.
– Alt i alt tror jeg at både en kaotisk celledød kombinert med forstyrret differensiering kan være årsak til det tynnere epitel i OLP, avslutter Schreurs. Det kan være en sammenheng mellom disse to prosessene: når cellene protesterer og motarbeider den naturlige dødsprosessen, vil dette «dødskaoset» kunne føre til tidlig modning og prematur avstøtning av epitelcellene, noe som kan være med på å forklare hvorfor epitelet er så tynt ved OLP.
Du har også undersøkt betennelse ved OLP. Kan det settes i forbindelse med de røde områdene i munnen hos OLP pasientene?
– Ja, når huden eller slimhinnen er unormalt røde, er det tegn til betennelse. Noe av det som får forskere til å tenke at OLP er en autoimmun sykdom er at det er dannet en kronisk betennelse som ser ut til å gå til angrep på friske epitelceller.
Noen betennelsesceller ser ut til å «mene» at det er noe hos epitelcellene som de skal reagere mot. De lager masse «bråk», og er i stand til å gi dødssignaler til epitelcellene. Ved en betennelse strømmer det mange type celler til stedet, og alle sender ut signaler. Noen celletyper skal prøve å roe situasjonen og avgrense skadene. Disse såkalte regulatoriske celler kan være en nøkkel til å dempe betennelsen. Man kan tenke på dem som førskolelærere i en barnehage fullt av barn med forskjellig aktivitetsnivå. Det kan bli høyt støynivå til tider, og for at det ikke skal gå over styr, er det viktig at det finnes noen som målrettet kan roe ned enkeltindivider med de riktige virkemidler, for å gjenskape ro og orden. Om førskolelærerne er for få eller mangler riktig kompetanse, kan det være vanskelig å gjenvinne kontroll over den betente situasjonen: betennelsen kan bli kronisk.
Hvordan var utfallet når dere undersøkte disse «førskolelærerne», disse regulatoriske cellene som skal roe ned situasjonen og bremse opp betennelsen?
– Det er en liten artig historie. I musestudier kan man bruke én nokså enkel merkelapp for å identifisere disse regulatoriske cellene, forklarer Olav Schreurs. Men hos mennesket er det annerledes. Når vi brukte den samme merkelappen fra musestudier på betent vev fra OLP pasienter, fant vi utrolig mange «hits». Rent umiddelbart virker det kanskje paradoksalt fordi da ville man kunne forvente mindre betennelse. Det er dog fordi det hos mennesket er flere undergrupper av regulatoriske celler, både aktive og inaktive. Problemet mitt var at det på denne tiden ikke var beskrevet noen fullgode merkelapper som vi kunne bruke med våre teknikker på vevssnitt.
Gjennombruddet kom for meg under en immunologisk konferanse i Davos, der en fransk studie ble vist, med nye kombinasjoner av merkelapper. Vel hjemme i Norge, satt jeg umiddelbart i gang uttesting på mitt materiale, og fikk full klaff. Det viste seg at pasienter med en roligere form av OLP hadde forholdsvis flere ekte, aktive regulatoriske celler enn hos pasienter som har en mer aktiv variant av OLP.
– Dette var spennende og interessante studier. Etter disputas tok jeg kontakt med mine opponenter i London og i Bath og vi har nå initiert videre studier i feltet, avslutter Schreurs.