Om gruppen
Gruppen konsentrerer seg om immunologiske aspekter ved slimhinneinflammasjon og kreftutvikling. Vi har tidligere jobbet med tarmsykdommene Ulcerøs colitt, Mb. Crohn og cøliaki, og luftveissykdommene astma og nasale polypper.
Nå konsentrer vi oss om inflammatoriske og neoplastiske munnhuleproblemer som Oral plateepitelskreft (OSCC) Oral Lichen Planus (siden 2003), og cøliaki-induserte emaljedefekter som kan forekomme hos barn som har ubehandlet cøliaki under tanndannelsen. Halstensen er i tillegg involvert i flere cøliakirelaterte forskningsprosjekter i samarbeid med Lovisenberg Diakonale sykehus og Universitetssykehuset i Nordland (UNN).
Prosjekter
Immunpatologien ved Oral Lichen Planus
Her kartlegger vi det cellulære infiltratet i OLP og fant tidlig (2006) at det var en høy forekomst av regulatoriske T-celler i OLP. Daværende cand odont Ph.D. candidat Margarett Koren forskningsdagene 2008: “Immunohistochemical characterization of the T-cell infiltrate in oral lichen planus and lichenoid reactions”.
Videre har vi kartlagt hvilke inhibitoriske molekyler Treg i OLP uttrykker. Åshild Høva: Increased density of Tregs in Oral Lichen Planus», master 2012; Salma Taha, "Examination of Treg associated molecules by RT-PCR in Oral Lichen Planus», master 2012. Videre arbeider kartlegger de ulike undergrupper av dendritiske celler i OLP og bygger videre på Margarett Korens arbeid fra 2004 «Distribusjon av plasmacytoide dentritiske celler i oral lichen planus».
Immunpatologi ved Cøliaki og tannemaljedefekter
Sanja Petronijevic, Solvei Stig, Jian Gao, Trond S. Halstensen.
Vi har tidligere publisert en rekke arbeider om ulike spekter ved tarmens immunologiske endringer ved cøliaki. I det siste har vi konsentrert oss om den tidels svært alvorlige emaljedefekten barn med aktiv cøliaki kan få på sine permanente tenner når de er cøliakisyke under tanndannelsen (1-6 år).
Tidligere har 3 stud.odont. tatt masteroppgaven sin på problemstillingen. Mirna Farran: «Tooth development in the celiac child» 2010; Jyan Khalid & Amina Ahmed Zirak: «Emaljedefekter hos barn med cøliaki: Klinisk undersøkelse av 40 norske cøliakibarn, 2013. I et PhD prosjekt har vi gått dypere i problemstillingen og undersøkt alternative forklaringsmodeller og funnet at IgA og IgG mot gluten kryssreagerer med et av de viktigeste proteinene i tanndannelsen, Amelogenin.
Slike amelogenin-kryssreagerende auto-antistoffer kan forhindre normal emaljedannelse og forklare hvorfor cøliakibarna har mye hyppigere emaljedefekter på sine permanente tenner enn ikke-cøliakiske barn. Disse funnene har vi gått videre med og har nå bestemt IgA antistoffenes Amelogenin-epitoper og undersøker for tiden hvilke av dem som kan interferere med normal emaljedannelse.
Patofysiologiske aspekter ved munnhulekreft
Jian Gao, Camilla Husvik, Cecilie G. Attramada, Solvei Stig, Magne Bryne, Trond S. Halstensen
Resultert i 3 doktoravhandlinger (C. Husvik (2009), J. Gao (2017) og C. Attramadal (2018). Pågående prosjekt kartlegger hva som egentlig skjer i mesenchymal-epitelial transisjon (EMT). Foreløpig resultert i en Mastergrad, cand. odont. Unai Mangal: «Mesenchymal-epithelial transition in OSCC» (2018).
Munnhulekreft har ca 50% 5 års overlevelse, men ofte må pasientene gjennom svært mutilerende kirurgiske ansiktsinngrep. Munnhulekreft kalles på engelsk "Oral squamous cell carcinoma", OSCC. Det var mye diskusjon om cycloxigenase-2 (COX2) indusert prostaglandin E2 (PGE2) kunne kryss-aktivere EGFR og derigjennom forklare hvorfor kronisk betennelse øker kreft risikoen. Men ved munnhulekreft er det ingen god sammenheng mellom COX2 uttrykket og kreftrisikoen. Det var derfor mulig COX1 induserte PGE2 produksjon i munnhulekreft. Ved å benytte flere kjente munnhulekreftcellelinjer kunne vi dokumentere at all PGE2 var syntetisert via COX2. Dette ble publisert i det prestisjetunge odontologiske tidsskriftet J. dental Research (A79). Vi oppdaget også at EGFR-stimulering førte til kraftig økning av COX2, og undersøkte hvilke signalveier som ble benyttet (A80). Videre observerte vi at en signalvei, JNK, kontrollerte EGF-indusert COX2 gjennom en hittil ukjent mekanisme.
Til vår overraskelse oppdaget vi at høyt uttrykk av SOX2 i cellekjernen ikke var en markør på kreftstamceller, slik som er publisert for mange andre kreftvarianter. Derimot identifiserte det munnhule kreftvarianter (OSCC) som var spesielt følsome for bestråling. (A83). Småsvulster som hadde høyt uttrykk av SOX2 hadde ikke lokalt residiv dersom, og kun dersom de også ble bestrålt. Uten bestråling betydde SOX2 utrykket ingenting. Siden man bare bestråler større svulster, kunne SOX2 uttrykket identifisere de som hadde nytte av bestråling og like viktig, de svulstene som ikke hadde nytte av bestråling. Vi undersøkte prognostisk betydning av dette i vår mRNA database, tilsvarende som vi gjorde i A85, og fant at pasienter som hadde høyt uttrykk av SOX2 mRNA i svulsten og som også ble bestrålt hadde signifikant bedre overlevelse enn lav-SOX2 uttrykkende svulster (uavhengig av bestråling) og bedre nn om SOX2-høyt uttrykkende svuklster ikke ble bestrålt. Men en annen forskningsgruppe har kommet oss i forkant og nettopp publisert tilsvarende funn ved bruk av den samme databasen. De kunne også vise at SOX2+ OSCC celler er spesielt følsomme for bestråling.
Videre undersøkte vi mastcelletettheten i den invaderende kreftfronten og kunnen påvise en klar bedret prognose, ikke bare som redusert tilbakefall, men også som forbedret prognose i mastcelle rike svulster.
Mekanismer ved cisplatinresistens i munnhulekreft (OSCC).
For å kunne detaljstudere utviklingen av cisplatinresistens i munnhulekreft, ble to cisplatinfølsomme OSCC cellelinjer gjort cisplatinresistente gjennom økende Cisplatin konsentrasjoner i 8 mnd. Ved å undersøke genuttrykket i disse cellelinjene fant vi at de resistente cellene uttrykte mye mere IL6 enn de følsomme, særlig etter subletal cisplatin behandling. Vi undersøkte også om IL6 uttrykket var assosiert med dårlig prognose ved å benytte TCGA databasen hvor genuttrykket fra 399 pasienter er lagret. Gjennom en microarray basert mRNA screening for genuttrykk i cellelinjene, sammenholdt med genuttrykket i svulstene, og eksperimentell IL6 stimulering/hemming ble det klart at høy IL6 produksjon er et dårlig prognostisk tegn og koblet til cisplatin resistens. Men IL6 var ikke ansvarlig for selve cisplatin resistensen.
Videre kartlegging av mekanismene ved cisplatinresistens i OSCC viste at desto høyere og desto flere EGFR-ligander svulsten uttrykte, desto dårligere gikk det med pasientene. Det var til og med mulig å skille pasienter med avansert sykdom og fjernmetastaser (TNM stage 4) da det var signifikant bedre 5 års overlevelse dersom svulsten kun uttrykte opptil en EGF-ligander, i kontrast til om de uttrykte mange ligander Særlig viste det seg at kontrollen av EGF indusert oppreguleringen av EGFR-liganden amphiregulin var ødelagt i kreftsvulster og at høy uttrykk av denne liganden var det som best korrelerte med dårlig prognose i pasientene.
Videre kartlegging viste at cisplatinresistensen kunne reverseres ved blokkering av EGF-reseptoren, HER2, i noen, men ikke i alle de cisplatinresistente cellelinjene. HER-blokkering brukes ofte i kreftbehandling og er særlig av såkalte HER2+ bryst kreft og metastatisk magekreft. Det var helt ukjent at noen OSCC kreftformer utvikler cisplatinresistens vie HER2 medierte mekanismer og at denne resistensen kan reverseres via HER2 blokkeren «Herceptin».Videre fant at det primært var en HER2 indusert oppregulering av anti-apoptotiske faktorer som medierte cisplatin resistensen.